Thompson等人使用新一代测序(NGS)技术检测微小残留病(MRD)，发现有相当一部分完全缓解的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者仍然含有白血病细胞。这种基于NGS的技术能够从100万个白细胞中检测出1个CLL细胞，从而有可能识别出临床复发风险高的CLL患者，并尽早准备治疗拯救策略。
在CLL中，基于氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)的化学免疫治疗可诱导令人满意的长期缓解，包括无法检测的微小残留病(U-MRD)。然而，具有特殊高危特征(如未突变的IGHV状态)的CLL患者，尽管经典的流式细胞术检测MRD呈阴性，但在这种高强度化疗后仍有复发。
Thompson及其同事的工作试图为那些在血液或骨髓中MRD检测呈阴性的患者提供更好的解释，这些患者面临着临床复发的真正风险。虽然后一种方法只能检测10000个正常细胞中的1个阳性CLL细胞(U-MRD4)，但是基于NGS的技术将检测灵敏度提高到100万个细胞中的1个阳性细胞(U-MRD6)。因此，流式细胞术检测不出疾病的患者通过这种高度敏感的基于NGS的方法呈现阳性。在62例经FCR治疗用流式细胞术(U-MRD4)检测MRD为阴性的患者中，仅有1/4经NGS (U-MRD6)证实为MRD阴性。这种技术上的显著差异在伴有未突变IGHV的CLL患者中更为明显，而IGHV被认为是复发的高危组。流式细胞术MRD阴性的患者中，仅有13%，NGS检测不到疾病。这一观察结果具有重大的临床影响，因为，这些病人中的大多数迟早会复发。治疗结束时，NGS检测到的疾病患者的中位无进展生存期(PFS)明显缩短。Thompson等人在这篇文章中对NGS进行MRD评估的数据是基于接受了化学免疫治疗(FCR)的患者，而这种治疗如今常常被新的靶向药物如BTK抑制剂伊布替尼或BCL2抑制剂venetoclax所取代。正如最近在德国CLL研究小组的CLL14试验中所显示的那样。虽然27.4%的患者在接受FCR治疗后通过NGS检测不到MRD，但在此敏感性水平下，使用venetoclax +obinutuzumab（奥比珠单抗）的一线治疗能够以更高的比例(即42%的患者)MRD阴性。在本试验中，以前的CLL老年非适应症患者的标准治疗（(即氯霉素加奥比珠单抗)）显示，只有7%的患者存在U-MRD，与venetoclax加奥比珠单抗相比，PFS明显缩短(危险比0.35)。因此，在这项试验中，NGS的U-MRD在直接比较研究中被证明与生存优势相关(见表)。
问题是基于NGS的检测是否已经准备好用于日常实践，并可能在不久的将来指导治疗决策。目前，分子学上的复发不需要立即干预，尤其是在有时间限制的一线化疗后。对于此类患者，有许多治疗方案可供选择，如伊布替尼或venetoclax +利妥昔单抗，没有多少实验室能够在如此高的灵敏度水平上满足提供可靠的MRD数据所需的复杂标准，这使得样品必须送到有经验的参考中心。尽管有这些障碍，MRD引导的停止和重新开始治疗可能是主要的热点，对我们的患者进行越来越多的持续或延长的新药物治疗。一个有时间限制的非化疗口服药物联合治疗将是我们大多数CLL患者的未来目标。尽管基于流式细胞术（U-MRD4），伊布替尼和venetoclax的组合可在多达69％的患者中诱导U-MRD，但基于NGS的测定法甚至可能在将来更好地指导我们确定患有以下疾病的患者的亚群 长期的联合治疗或延长的维持期将使患者受益。其他研究小组也介绍了一线和复发环境中类似的MRD定制治疗概念。我们的MRD检测工具越好、越灵敏，我们的治疗策略就越好、越精确，适用于每一位CLL患者。基于NGS的MRD评估目前也用于其他白血病(如慢性髓系白血病)的分子监测。因此，Thompson等人在本期《血液》杂志上发表的数据是向前迈出的重要一步，它可能会指导我们在不久的将来尽可能少地治疗不同类型的白血病患者。
(译：张银利 校：王凯乐)
