摘要：科学家发现，ATAD5不仅具有防止这种压力情况的已知功能，还积极应对复制压力。尽管通过维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生而将ATAD5称为肿瘤抑制剂，但是尚不清楚复制调节蛋白是否也参与复制应激反应。
DNA存储生命现象所需的所有信息，而细胞通过DNA复制和细胞分裂将自身的遗传信息传递给两个子细胞。复制压力可能是由DNA复制过程中的细胞外和细胞内来源引起的，从而导致复制缓慢或停止。如果细胞不能适当应对这种风险，则会发生染色体断裂和重排，从而导致基因组不稳定。这有助于解释为什么复制压力是导致癌症发展的主要因素之一。
尽管许多DNA修复蛋白在压力条件下起着保护和重启停滞的复制过程的作用，但目前尚不清楚在DNA复制中起真正作用的复制性蛋白如何与这些蛋白相互作用并进行通信以确保忠实的DNA复制。在蔚山国立科学技术研究院（UNIST）基础科学研究所（IBS）的基因组完整性研究中心主任Kyungjae Myung和Lee Kyoo-young Lee博士的带领下，韩国透露了ATAD5除了具有防止这种压力情况的已知功能外，它还应对复制压力。尽管通过保持基因组稳定性和抑制肿瘤发生而将ATAD5称为肿瘤抑制物，尚不清楚复制调节蛋白是否也参与复制应激反应。Myung主任解释说：“我们已经确定了复制应激控制的基本机制，这是导致癌症的主要原因。希望我们的工作将有助于癌症治疗的发展。”
董事Kyungjae Myung研究小组最近发现，ATAD5通过从DNA上去除环状PCNA来确保其完整循环，从而调节PCNA（PCNA的主要功能之一）的功能。消耗ATAD5的细胞表现出复制压力的特征，例如复制速度慢。尽管ATAD5的PCNA调节活性可能是这种细胞对其耗竭的反应的原因，但研究人员推测ATAD5可能在抵抗复制压力方面具有其他作用。ATAD5蛋白本身在DNA复制过程中起着重要作用，因此实验上减少细胞中ATAD5的量会导致许多与正常DNA复制相关的异常。因为在本研究中重点研究的复制压力也发生在DNA复制过程中，区分ATAD5缺乏对复制压力和一般DNA复制过程的影响至关重要。为了克服这个问题，研究人员设计了一种实验方法来在复制压力开始时诱导ATAD5缺乏。
在这些实验条件下，他们发现，当ATAD5水平降低时，细胞将无法恢复由于复制压力而停滞的DNA复制，但会增加基因组的不稳定性，例如小鼠血液中的细胞内染色体断裂和微核网状细胞。这意味着ATAD5通过在复制压力下恢复DNA复制而有助于维持基因组稳定性。此后，他们进行了实验以阐明ATAD5重新启动DNA复制的分子机制。RAD51在复制压力下停滞的复制位点的结构变化和稳定性中起关键作用。研究人员发现，ATAD5通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用而促进RAD51募集到停滞的复制位点。
此外，他们报告说，ATAD5卸载PCNA是有效征募RAD51的先决条件。这些表明，从RAD51募集开始并导致结构变化，断裂和最终复制重启的一系列过程均受ATAD5的调控。这些发现突出表明，ATAD5在维持基因组稳定性方面的作用超出了其在正常DNA复制过程中PCNA卸载中的作用。这项研究的第一作者Su Hyung Park博士指出：“在许多癌细胞中经常发现ATAD5基因的突变。这项研究有助于低估ATAD5突变导致肿瘤形成的原因。”
复制压力可能是由细胞外来源（如致癌基因和化学物质）引起的。但是，最近的研究表明，细胞内来源，例如DNA特异性结构或特定蛋白的异常功能，也可能引起复制压力。除了增强我们对初始细胞对复制压力反应的理解外，这项研究为我们提供了一种新的概念性进展，即蛋白质可以在控制复制压力中发挥双重作用：先发制人的预防和复制压力的解决。这项研究的通讯作者Kyoo-young Lee博士说：“将来，我们将研究内部因素如何导致复制压力，以及细胞如何选择性地识别并应对不同的压力源。”
来源：基础科学研究所提供的材料。
期刊参考：Su Hyung Park，Nalae Kang，Eunho Song，Min Min Wie，Eun A.Lee，Sunyoung Hwang，Deokjae Lee，Jae Sun Ra，在Bae Park，Jieun Park，Sukhyun Kang，Jun Hong Park，Sungchul Hohng，Kyoo-young Lee，庆载明 ATAD5通过调节RAD51和PCNA来响应复制压力，从而促进复制重启。自然通讯，2019; 10（1）DOI：10.1038 / s41467-019-13667-4
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