本期专家
杜映红 主任医师
广州番禺区中心医院
GLP-1RA的主要降糖机制
目前，我国先后上市的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）包括艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂，近年来在2型糖尿病（T2DM）治疗领域得到越来越广泛的应用。这类药物的降糖机制主要包括以下几方面：
（1）促进胰岛素生物合成和分泌；
（2）抑制胰高血糖素分泌；
（3）保护β细胞，增加β细胞数量；
（4）减少肝糖输出，抑制肝脏葡萄糖生成 [1] ；
（5）作用于下丘脑的饱食中枢，抑制食欲；
（6）通过迷走神经的胆碱能和肽能神经递质，抑制胃窦部活力和刺激幽门的活力，从而抑制胃排空 [2] 。
临床应用GLP-1RA，应当警惕哪些不良反应？
实现GLP-1RA的合理应用，需注意以下不良反应 [1] ：
1） 胃肠道反应
GLP-1RA最常见的不良反应为胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。一般在用药早期发生，且大多数胃肠道反应均为轻至中度，呈一过性，很少会导致治疗停止。胃肠道反应呈剂量依赖性，可从小剂量起始，逐渐加量，由此来减少胃肠道不良反应的发生。
2） 低血糖
单独应用GLP-1RA较少发生低血糖事件，而与其他可致低血糖的药物（如磺脲类、胰岛素）联合应用时，低血糖风险增高。适当减少联用的、可致低血糖药物的剂量，可减少低血糖风险。
3） 免疫原性
临床观察显示， 利司那肽和利拉鲁肽治疗会使患者产生一定的抗体，但产生的抗体并不影响降糖疗效，而艾塞那肽抗体的产生可能会影响其血糖控制效果。
与其他GLP-1RA相比，利司那肽在不良反应方面有何优势？
1) 胃肠道反应
GLP-1RA对胃排空的延迟作用不是其产生胃肠道不良反应的主要原因。有研究显示，使用GLP-1RA发生的胃肠道症状可能与中枢神经调节作用有关，而与胃排空延迟的相关性极低。因此，利司那肽虽然对胃排空的延长时间较长，但胃肠道不良反应发生率低于其他GLP-1RA [3,4] 。一项利司那肽与利拉鲁肽头对头研究显示， 利司那肽的整体胃肠道不良反应发生率较利拉鲁肽更低，胃肠道耐受性更好 [5] 。
GetGoal-X研究显示， 利司那肽与艾塞那肽的降糖作用相似，但利司那肽的胃肠道不良反应更低，尤其是恶心的发生率显著降低 [6] 。
2) 低血糖
GetGoal-X研究还对比了利司那肽与艾塞那肽的低血糖风险，结果显示， 利司那肽的低血糖发生率显著低于艾塞那肽 [6] 。
1、 中国糖尿病杂志，2018，26（5）：353-361.
2、 利司那肽产品手册
5、 Diabetes Obes metab,2013,15(7):642-649.
4M编码：SACN.LIX.19.12.17463
