结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率在全球居于恶性肿瘤第3位，死亡率高居第2位，严重威胁人们的生命健康。随着我国国民生活习惯及饮食结构的改变，结直肠癌发病率总体呈现上升趋势，已然成为消化系统发病率第2位、患病率第1位的恶性肿瘤。据相关研究统计，2018年我国结直肠癌新发病例预计超过52.1万，死亡病例高达24.8万，疾病负担沉重。
面对如此凶险的结直肠癌，病友们迎来了好消息！2019年12月19日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已经接受该公司为BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）和EGFR抑制剂Erbitux（cetuximab）构成的组合疗法递交的补充新药申请（sNDA），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者（mCRC）。这些患者已经接受过一种或两种前期疗法。FDA同时授予这一新药申请的优先审评资格，若一切顺利可在2020年4月前获批上市。
有研究表明，约有15%的转移性结直肠癌患者会出现BRAF基因突变，且预后不良，其中V600突变是最常见的BRAF基因突变，携带BRAF V600E突变患者的死亡风险是携带野生型BRAF基因患者的两倍。目前没有美国FDA批准的疗法特异性针对携带BRAF基因突变的mCRC患者。
Braftovi双联及三联疗法显著延长生存期
基于Ⅲ期BEACON CRC试验的结果对该组合疗法给予优先审评的决定，该研究在先前接受过一种或两种疗法治疗后病情进展的晚期BRAF V600E突变mCRC患者中开展，评估了Braftovi二药方案和Braftovi三药方案（Braftovi+Erbitux+Mektovi）相对于Erbitux与含伊立替康的治疗方案联合用药（对照）的疗效和安全性。
表1 各组用药方案情况
1.中位生存期（OS）：三联疗法组9.0个月
双联疗法组8.4个月
对照组5.4个月
2.无进展生存期：三联疗法组4.3个月
双联疗法组4.2个月
对照组1.5个月
3.治疗6个月的生存率：三联疗法组71%
双联疗法组65%
对照组47%
4.客观缓解率（ORR）：三联疗法组26%
双联疗法组20%
对照组2%
图1为三联疗法组与对照组OS比较
图2为双联疗法组与对照组OS比较
图3为三组治疗方案ORR比较
总得来说，与Erbitux与含伊立替康的治疗方案相比，二药方案和三药方案的疗效差异不大，而且临床副作用较少。
辉瑞全球产品开发肿瘤学部首席开发官Chris Boshoff博士说：“FDA接受我们递交的Braftovi两联组合疗法的申请，对携带BRAF V600E突变的mCRC患者来说是个令人鼓舞的消息。目前没有获批疗法特定治疗这些患者，如果获得批准，Braftovi两联疗法（康奈非尼+西妥昔单抗）将成为首款治疗该患者群体（预后较差）的靶向疗法组合。”
Braftovi联合用药的治疗原理及适应症
Braftovi的活性药物成分binimetinib是一种口服小分子BRAF抑制剂，Mektovi的活性药物成分encorafenib则是一种口服小分子MEK抑制剂。MEK和BRAF是MAPK信号通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的2种关键蛋白激酶。研究表明，这一通路调节了包括细胞增殖、分化、存活、血管生成在内的多种关键细胞活动。在许多癌症中，如黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌，这一信号通路中的蛋白质已被证实异常激活。
在美国，Braftovi+Mektovi组合已被批准用于BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。Braftovi不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤。在欧洲，该组合被批准用于BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者。在日本，该组合被批准用于BRAF突变的不可切除性黑色素瘤。
2019 NCCN 结直肠癌指南新增两种针对BRAF V600E突变阳性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制剂联合疗法，分别为：
[1]Dabrafenib（达拉非尼）+Trametinib（曲美替尼）+ Cetuximab/Panitumumab (西妥昔单抗/帕尼单抗)
[2]Encorafenib（康奈非尼）+Binimetinib（比美替尼）+Cetuximab/Panitumumab(西妥昔单抗/帕尼单抗)
小编有话说
进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且尽可能进行HER2扩增，NTRK等基因的检测，基因检测（NGS）将纳入大多数患者的初步检查标准。已进行基因检测的病友可将报告发给专家解读，看看是否有相关治疗方式可以选择。
小编相信，未来还将有更多关于结直肠癌的最新研究进展和最佳用药方案，只有国内外顶尖的癌症专家才具备丰富的临床经验，结直肠癌患者可通过全球肿瘤医生网申请权威专家会诊，获得最佳诊疗方案。
